Tha galairean a tha air an giùlan le mosgìotothan fhathast nan duilgheadas slàinte poblach cruinneil mòrTha fàs strì an aghaidh vectaran galair, leithid Culex pipiens pallens, an aghaidh meanbh-bhiastagan traidiseanta a’ dèanamh an duilgheadas seo nas miosa. Anns an sgrùdadh seo, chaidh sreath de hibridan ùra thiophene-isoquinolinone a dhealbhadh, a cho-chur, agus a mheasadh mar larbha-mharbhaichean a dh’fhaodadh a bhith ann. Am measg nan todhar a chaidh a cho-chur, sheall toraidhean 5f, 6, agus 7 gnìomhachd larbha-mharbhtach cudromach an aghaidh larbha Culex pipiens pallens le luachan LC₅₀ de 0.3, 0.1, agus 1.85 μg/mL, fa leth. Gu sònraichte, sheall na dusan toraidhean thiophene-isoquinolinone uile puinnseanta gu math nas àirde na an meanbh-bhiastagan organophosphate iomraidh chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), a’ dearbhadh puinnseanta nas fheàrr nan todhar sin. Gu inntinneach, sheall eadar-mheadhanach synthetigeach 1a (leth-ester thiophene) an èifeachdas as àirde (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), agus ged nach deach a làn-leasachadh fhathast, bha a chumhachd fhathast nas àirde na comas nan toraidhean deireannach uile. Nochd sgrùdaidhean bith-eòlasach meacanaigeach comharran neurotoxicity làidir, a’ moladh gnìomh cholinergic lag. Dhearbh atharrais docaidh moileciuil agus daineamaigs moileciuil an aire seo, a’ nochdadh eadar-obrachaidhean sònraichte làidir le acetylcholinesterase (AChE) agus an gabhadair acetylcholine nicotinic (nAChR), a’ moladh meacanaig dà-ghnìomhach a dh’ fhaodadh a bhith ann. Dhearbh àireamhachadh teòiridh gnìomh dùmhlachd (DFT) tuilleadh na feartan dealanach fàbharach agus ath-ghnìomhachd nan todhar gnìomhach. Faodaidh iomadachd structarail agus cumhachd àrd cunbhalach an t-sreath seo de choimeasgaidhean an cunnart bho thar-aghaidh a lughdachadh agus ro-innleachdan riaghlaidh strì a dhèanamh nas fhasa tro bhith a’ cuairteachadh no a’ measgachadh todhar. Gu h-iomlan, tha na toraidhean seo a’ nochdadh gu bheil hibridan thiophene-isoquinolinone nan roghainn gealltanach airson leasachadh larvicides an ath ghinealaich a tha ag amas air slighean neurophysiologic de vectaran bhiastagan.
Tha mosgìotothan am measg nan vectaran as èifeachdaiche de ghalaran gabhaltach, a’ sgaoileadh raon farsaing de pathogens cunnartach agus a’ bagairt slàinte phoblach na cruinne. Tha gnèithean leithid Culex pipiens, Aedes aegypti, agus Anopheles gambiae gu sònraichte ainmeil airson a bhith a’ sgaoileadh bhìorasan, bacteria, agus dìosganaich, ag adhbhrachadh milleanan de ghalaran agus grunn bhàsan gach bliadhna. Mar eisimpleir, tha Culex pipiens na phrìomh vectar de arboviruses leithid bhìoras an Nile an Iar agus bhìoras encephalitis St. Louis, a bharrachd air galairean dìosganach leithid malaria eun. Tha rannsachadh o chionn ghoirid air sealltainn cuideachd gu bheil Culex pipiens a’ cluich pàirt chudromach ann an vectar agus sgaoileadh bacteria cronail leithid Bacillus cereus agus Staphylococcus warwickii, a bhios a’ truailleadh biadh agus a’ dèanamh duilgheadasan slàinte poblach nas miosa. Tha comas atharrachadh, mairsinneachd agus strì àrd mosgìotothan ri dòighean smachd gan dèanamh duilich an smachdachadh agus tha iad a’ bagairt gu leantainneach.
Tha meanbh-bhiastagan ceimigeach nam prìomh inneal ann an smachd mosgìotothan, gu h-àraidh nuair a bhios galairean a’ tighinn bho mosgìotothan. Tha diofar sheòrsaichean de mhiastagan-bhiastagan, nam measg pyrethroids, organophosphates, agus carbamates, air an cleachdadh gu farsaing gus àireamhan mosgìotothan agus sgaoileadh ghalaran a lughdachadh. Ach, tha cleachdadh farsaing agus fad-ùine nan ceimigean sin air leantainn gu draghan mòra àrainneachdail agus slàinte poblach, a’ gabhail a-steach briseadh eag-shiostam, buaidhean cronail air gnèithean nach eil air an targaid, agus leasachadh luath air strì an aghaidh meanbh-bhiastagan ann an àireamhan mosgìotothan.11,12,13,14Tha an strì an aghaidh seo a’ lughdachadh gu mòr èifeachdas mòran de dh’fhuasglaidhean-bhiastagan traidiseanta, a’ soilleireachadh an fheum èiginneach air fuasglaidhean ceimigeach ùr-ghnàthach le dòighean gnìomh ùra gus na bagairtean a tha a’ sìor fhàs seo a chomhrac gu h-èifeachdach.11,12,13,14Gus dèiligeadh ris na dùbhlain mhòra seo, tha luchd-rannsachaidh a’ tionndadh gu ro-innleachdan eile leithid smachd bith-eòlasach, innleadaireachd ginteil, agus riaghladh vectaran amalaichte (IVM). Tha na dòighean-obrach seo a’ sealltainn gealladh airson smachd seasmhach, fad-ùine air mosgìotothan. Ach, rè ghalaran-sgaoilte agus èiginn, tha dòighean ceimigeach fhathast deatamach airson freagairt luath.
Tha alcaloidan isoquinoline nan todhar cudromach heterocyclic anns a bheil naitridean a tha air an sgaoileadh gu farsaing ann an rìoghachd nan lusan, a’ gabhail a-steach teaghlaichean leithid Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, agus Menispermaceae.30 Tha sgrùdaidhean a rinneadh roimhe air dearbhadh gu bheil gnìomhachd bhitheòlasach agus feartan structarail eadar-mheasgte aig alcaloidan isoquinoline, a’ gabhail a-steach buaidhean an-aghaidh bhiastagan, an-aghaidh tinneas an t-siùcair, an-aghaidh tumhair, an-fhungach, an-aghaidh sèid, an-aghaidh antibacterial, an-aghaidh parasitic, antioxidant, an-bhìorasach, agus dìon-neuro.
Anns an sgrùdadh seo, bha luachan χ² airson a h-uile todhar fo ìre na stairsnich èiginneach, agus bha luachan p os cionn 0.05. Tha na toraidhean seo a’ dearbhadh earbsachd tuairmsean LC₅₀ agus a’ sealltainn gun urrainn do ath-tharraing coltachd cunntas èifeachdach a thoirt air a’ chàirdeas dòs-freagairt a chaidh fhaicinn. Mar sin, tha luachan LC₅₀ agus clàran-amais puinnseanta (TIn) air an obrachadh a-mach stèidhichte air a’ cho-thàthadh as gnìomhaiche (1a) gu math earbsach agus freagarrach airson coimeas a dhèanamh eadar buaidhean puinnseanta.
Gus measadh a dhèanamh air na h-eadar-obrachaidhean eadar 12 toraidhean thiophene-isoquinolinone a chaidh an co-chur às ùr agus an ro-ruithear 1a aca le dà phrìomh thargaid neuronal mosgìoto - acetylcholinesterase (AChE) agus an gabhadair acetylcholine nicotinic (nAChR) - rinn sinn modaladh docaidh moileciuil. Chaidh na targaidean seo a thaghadh stèidhichte air comharraidhean neurotoxic a chaidh fhaicinn ann an deuchainnean bàis larbha, a’ nochdadh comharran neuronal lag. A bharrachd air an sin, tha an coltas structarail eadar na todhar sin agus organophosphates agus neonicotinoids a’ toirt taic don roghainn as fheàrr leotha de na targaidean sin, leis gu bheil organophosphates agus neonicotinoids a’ toirt a-mach na buaidhean puinnseanta aca le bhith a’ cur bacadh air AChE agus a’ gnìomhachadh nAChR, fa leth.
A bharrachd air sin, tha grunn choimeasgaidhean (a’ gabhail a-steach 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, agus 7) ag eadar-obrachadh le SER280. Tha fuigheallan SER280 an sàs ann a bhith a’ cruthachadh chumaidhean structar criostail agus tha iad air an gleidheadh ann an cumadh ath-dhùpaichte BT7. Tha an iomadachd seo de mhodhan eadar-obrachaidh a’ soilleireachadh cho atharrachail ‘s a tha na coimeasgaidhean seo san làrach ghnìomhach, le SER280 agus GLU359 a’ frithealadh mar làraichean acair atharrachail fo chumhachan docaidh. Tha na h-eadar-obrachaidhean tric a chithear eadar toraidhean synthetigeach agus prìomh fhuigheallan leithid GLU359 agus SER280, a tha nan co-phàirtean den triad catalaíseach SER-HIS-GLU aithnichte ann an acetylcholinesterase daonna (AChE), a’ toirt taic don bharail gum faod na coimeasgaidhean seo buaidhean bacaidh làidir a thoirt air AChE le bhith a’ ceangal ri làraichean cudromach gu catalaíseach.29,61,64
Gu sònraichte, sheall todhar 6 agus an ro-ruithear aige 1a an gnìomhachd as cumhachdaiche an aghaidh larbha anns a’ bhith-dheuchainn, a’ taisbeanadh na luachan LC₅₀ as ìsle am measg nan todhar san t-sreath. Aig an ìre mhóileciuil, tha todhar 6 a’ nochdadh eadar-obrachadh èiginneach le clorpyrifos aig làrach GLU359, agus tha todhar 1a a’ dol thairis air BT7 ath-dhopaichte tro cheangal haidridean ri SER280. Tha GLU359 agus SER280 le chèile an làthair anns a’ chumadh ceangail criostalach tùsail de BT7 agus tha iad nan co-phàirtean den trì-fhillte catalaíoch glèidhte de acetylcholinesterase (SER–HIS–GLU), a’ soilleireachadh cudromachd gnìomhach nan eadar-obrachaidhean sin ann a bhith a’ cumail suas gnìomhachd bacaidh nan todhar (Figear 10).
Tha an coltas a chithear ann an làraichean ceangail eadar toraidhean BT7 (a’ gabhail a-steach BT7 dùthchasach agus ath-chruthaichte) agus clorpyrifos, gu h-àraidh aig fuigheallan a tha deatamach airson gnìomhachd catalaíseach, a’ moladh gu làidir gu bheil dòigh-obrach casg cumanta eadar na todhar sin. Gu h-iomlan, tha na toraidhean seo a’ dearbhadh comas mòr toraidhean thiophene-isoquinolinone mar luchd-bacadh acetylcholinesterase àrd-chumhachdach air sgàth an eadar-obrachaidhean glèidhte agus bith-eòlasach buntainneach.
Tha ceangal làidir eadar toraidhean an docaidh mhóileciuil agus toraidhean an deuchainn bith-eòlasach larbha a’ dearbhadh tuilleadh gur e acetylcholinesterase (AChE) agus an gabhadair acetylcholine nicotinic (nAChR) na prìomh thargaidean neurotoxic de na toraidhean thiophene-isoquinolinone a chaidh a cho-chur. Ged a tha na toraidhean docaidh a’ toirt seachad fiosrachadh cudromach mu dhàimh gabhadair-ligand, bu chòir aithneachadh nach eil lùth ceangail leis fhèin gu leòr airson èifeachdas bhiastagan-mharbhaidh a mhìneachadh gu h-iomlan in vivo. Dh’ fhaodadh eadar-dhealachaidhean ann an luachan LC₅₀ eadar todhar le feartan docaidh coltach ri chèile a bhith mar thoradh air factaran leithid seasmhachd metabolach, gabhail a-steach, bith-ruigsinneachd, agus sgaoileadh ann am biastagan.⁶⁰,⁶⁴Ach, tha an dealbhadh structarail reusanta, an dlùth-cheangal àrd ri gabhadairean air a shamhlachadh le atharrais coimpiutair, agus an gnìomhachd bhitheòlasach làidir a’ toirt taic làidir don bheachd gur e AChE agus nAChRs na prìomh eadar-mheadhanairean den neurotoxicity a chaidh fhaicinn.
Mar cho-dhùnadh, tha prìomh eileamaidean structarail is gnìomhach aig na hibridan thiophene-isoquinolinone a chaidh a cho-chur a tha gu ìre mhòr co-chòrdail ri meanbh-bhiastagan neuroactive aithnichte. Tha an comas aca ceangal gu h-èifeachdach ri gabhadairean acetylcholinesterase (AChE) agus nicotinic acetylcholine (nAChRs) tro dhòighean-obrach eadar-obrachaidh co-phàirteach a’ soilleireachadh an comas mar mharbhaichean-bhiastagan dà-thargaid. Chan e a-mhàin gu bheil an dòigh-obrach dhùbailte seo a’ neartachadh èifeachdas meanbh-bhiastagan ach tha e cuideachd a’ toirt seachad ro-innleachd gealltanach airson faighinn thairis air dòighean-obrach strì an aghaidh a th’ ann mar-thà, ga dhèanamh nan todhar gealltanach airson leasachadh riochdairean smachd mosgìoto an ath ghinealach.
Bithear a’ cleachdadh atharrais daineamaigs mhóileciuil (MD) gus toraidhean docaidh mhóileciuil a dhearbhadh agus a leudachadh, a’ toirt seachad measadh nas reusanta agus nas eisimeiliche air ùine air eadar-obrachaidhean ligand-targaid fo chumhachan fiseòlasach reusanta. Ged a dh’ fhaodas docaidh mhóileciuil fiosrachadh tòiseachaidh luachmhor a thoirt seachad mu shuidheachaidhean ceangail agus ceanglaichean a dh’ fhaodadh a bhith ann, is e modail statach a th’ ann agus chan urrainn dha sùbailteachd gabhadair, daineamaigs fuasglaiche, no atharrachaidhean thar ùine ann an eadar-obrachaidhean mhóileciuil a ghabhail a-steach. Mar sin, tha atharrais MD nan dòigh chudromach co-phàirteach airson seasmhachd iom-fhillte, neart eadar-obrachaidh, agus atharrachaidhean co-dhealbhach ann an ligands agus pròtainean thar ùine a mheasadh.60,62,71
Stèidhichte air na feartan ceangail nas fheàrr aca ri acetylcholinesterase (AChE) an taca ris an gabhadair acetylcholine nicotinic (nAChR), thagh sinn am moileciuil phàrant 1a (leis an luach LC₅₀ as ìsle) agus an todhar thiophene-isoquinoline 6 as gnìomhaiche airson atharrais daineamaigs moileciuil (MD). B’ e an t-amas measadh a dhèanamh an robh an cruthachadh ceangail aca ann an làrach gnìomhach AChE seasmhach thairis air 100 ns de shamhlachadh agus an giùlan ceangail aca a choimeas ri giùlan chlorpyrifos agus an casg-bhacadh AChE co-chriostalaichte ath-thionndaidh BT7.
Bha atharrais daineamaigs mhóileciuil a’ toirt a-steach claonadh meadhanach ceàrnagach freumhach (RMSD) gus seasmhachd iomlan an iom-fhillte a mheasadh; claonadh meadhanach ceàrnagach freumhach nan luaineachdan (RMSF) gus sùbailteachd fuigheall a sgrùdadh; agus mion-sgrùdadh eadar-obrachadh ligand-glacadair gus seasmhachd cheanglaichean haidridean, cheanglaichean hydrophobic, agus eadar-obrachaidhean ianach a dhearbhadh (Dàta a bharrachd). Ged a dh’fhan luachan RMSD agus RMSF airson a h-uile ligand taobh a-staigh raon seasmhach, a’ nochdadh nach robh atharrachaidhean mòra ann an co-dhealbhadh an iom-fhillte AChE-ligand (Figear 12), chan eil na paramadairean sin leotha fhèin gu leòr airson mìneachadh iomlan a thoirt air na h-eadar-dhealachaidhean ann am mais ceangail eadar na todhar.
Àm puist: 15 Dùbhlachd 2025